天价基因疗法Zolgensma临床前研究论文被指控涉嫌数据操纵，Nat Biotechnol（IF=68）文章要求被撤回

本文转载自微信公众号“细胞与基因治疗领域”，作者张虎杰

近日，一篇涉及基因治疗药物Zolgensma的临床前研究论文因数据不准确而被要求撤回。尽管这篇临床前研究论文数据存在一些不准确性，但临床数据显示，该药物的临床疗效和安全性均不错，Zolgensma 已在全球范围内用于超过2300名患者。

2010年发表在Nature Biotechnology（IF=68）上的文章“Rescue of the spinal muscular atrophy phenotype in a mouse model by early postnatal delivery of SMN”，该研究为Zolgensma的临床试验批准奠定了重要的临床前数据基础。其通讯作者 Brian Kaspar 当时就职于俄亥俄州立大学，为诺华旗下AveXis公司的科学创始人和首席科学官，该公司研发了基因治疗药物Zolgensma，公司于 2018 年以87亿美元的价格被诺华收购。 

根据Clarivate的Web of Science的数据，上述论文已被引用557次；根据 Altmetric 的数据，该论文至少在59项专利中被引用。 

根据撤稿通知，作者去年就数据中的“不准确之处”联系了该期刊。经期刊调查，期刊编辑部门不顾作者反对，决定撤稿。撤稿通知解释说： 

期刊编辑部决定撤回这篇文章，因为编辑们注意到论文中一个关键图片的数据存在问题。去年，论文作者提醒该期刊注意论文图1e中的不准确性，图1e是一个Kaplan-Meier曲线，表示接受了scAAV9-SMN基因治疗或对照scAAV9-GFP载体的SMA小鼠的存活率。今年，论文作者提供了图1e的原始数据，对比后发现论文报道的小鼠寿命和动物纳入等方面的多项不准确之处。例如，只有一只接受治疗的老鼠存活了250多天，而不是报道的6只。

目前，作者 Kevin D Foust、Xueyong Wang、Vicki L McGovern、Lyndsey Braun、Adam K Bevan、Thanh T Le、Pablo R Morales、Mark M Rich、Arthur HM Burghes 和 Brian K Kaspar 不同意撤稿。

Zolgensma是一种治疗1型SMA的基因替代疗法，理论上一次给药长期甚至终生有效，是从本质上治疗此疾病的一次性治疗方案。此基因疗法用scAAV9载体经静脉输注将正常SMN1基因导入患者体内，产生正常的SMN1蛋白，从而改善运动神经元等受累细胞的功能。相比之下，治疗SMA的药物Spinraza和Evrysdi则需要长期重复给药，Spinraza每四个月通过脊柱注射给药一次，而Evrysdi是一种需每日口服药物。

Zolgensma在国外的3期STR1VE试验数据和已完成的1期START试验数据显示Zolgensma明显提高了患者生存率，另外，Zolgensma治疗能够快速且长久改善患者的运动能力，高剂量给药组，CHOP INTEND运动机能评分分数快速增加，1个月时增加9.8分，3个月增加15.4分，此外，患者独立坐立、站立等指标均有一定程度的改善。STR1VE中的安全性观察结果与START试验中的安全性观察结果相似，未见严重的不良反应，最常见的不良反应是转氨酶升高和呕吐。

2019年5月份，诺华公司旗下AveXis公司宣布，基因治疗药物Zolgensma获FDA批准上市，用于治疗2岁以下脊髓性肌萎缩症（Spinal Muscular Atrophy, SMA）患者。

关于SMA

SMA是一种罕见的遗传性神经肌肉疾病，是导致儿童死亡的最常见的遗传病，由编码运动神经元存活蛋白的SMN1基因突变引起。SMA患儿脊髓前角运动神经元会出现不同程度的萎缩，肌肉功能逐步丧失。在最严重的形式中，超过90％的SMA病例会致瘫痪且最终致死。每年约有450至500名SMA患儿在美国出生，尽早诊断并开始治疗，以阻止运动神经元不可逆损伤及疾病进展，这对于最严重的SMA临床型患儿尤其重要。据报道，目前美国37个州都可以进行新生儿筛查，覆盖了出生时患有SMA婴儿的约85%。对于像SMA这样的退行性疾病，早期治疗更有可能避免残疾，所以医生们在做出诊断后就倾向于使用药物对此进行治疗。

参考资料来源：Nature Biotechnology、路透社、微信公众号“细胞与基因治疗领域”、CDE官网、北京大学第一医院等。

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